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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]771771威尼斯.cmApp官网，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物771771威尼斯.cmApp官网，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释771771威尼斯.cmApp官网，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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七台河市勃利县林业和草原局发布的《安全提示》显示，11月18日6时38分，勃利县110指挥中心接到报告：“6时许，勃利县吉兴朝鲜族满族乡长太村发现老虎行踪。”经现场初步核实，长太村一名村民左手部被老虎咬伤，目前正在医疗机构接受治疗，伤者情绪稳定771771威尼斯.cmApp官网，生命体征平稳。勃利县公安局、林业和草原局、应急管理局等部门及属地乡镇工作人员已到达现场，对老虎行踪进行追踪。请广大居民群众做好安全防范，加大野生动物保护力度。临近乡镇居民如发现大型野生动物踪迹，要及时避险，在确保自身安全情况下，立即报告。(完)
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最早记载仓颉的文献是战国末期的《荀子》，《荀子·解薮》：“故好书者众矣，而仓颉独传者，一也。”这里荀子是以仓颉为例，说明仓颉之所以从众多好书者中脱颖而出，是因为他用心专一。荀子曾三次出任齐国稷下学宫的祭酒(即学宫主持人)，这说明“仓颉作书(或称仓颉造字)”的说法可能在战国末期的齐国已经开始传播。之后如《韩非子·五蠹》：“古者仓颉之作书也，自环者谓之私，背私谓之公771771威尼斯.cmApp官网，公私之相背也，乃仓颉固以知之矣。”仓颉作书的时候把围着自己绕圈子的叫作“私”，与“私”相背的叫作“公”。这里韩非以公与私的造字原理来说明公私相背的道理。韩非是荀子的弟子771771威尼斯.cmApp官网，他曾出使秦国，被李斯离间而下狱，不久死于狱中，但他的思想被秦王嬴政所重用。《吕氏春秋·君守篇》也有“仓颉作书”的记载。《吕氏春秋》是在秦国丞相吕不韦的主持下，集合门客们编撰的一部杂家名著，成书于秦始皇统一全国前夕。
东汉初年，班固修《汉书》，在其《古今人表》中的“黄帝轩辕氏”一栏，列有仓颉一名，并注明乃“黄帝史”。这是最早确认仓颉身份为黄帝史官的正史，以后历代文献基本沿用此说。与班固同时代的无神论者王充，著有《论衡》一书，此书中仓颉开始变得“有鼻子有眼”：“仓颉四目，为黄帝史”。但这应不是最早描述仓颉相貌的文献，因为王充也是采自“短书俗记、竹帛胤文”，在此举例是要说明奇人异相的道理。
《春秋纬元命苞》是东汉纬书(一说西汉末年)，所谓“纬”是指假托神意解释经典，是经学与迷信的混合物。此书综合了此前的各种说法：“仓帝史皇氏，名颉，姓侯冈，龙颜侈哆，四目灵光，实有睿德，生而能书。及受河图绿字，于是穷天地之变，仰观奎星圆曲之势，俯察龟文鸟羽山川，指掌而创文字。天为雨粟，鬼为夜哭，龙乃潜藏。治百有一十载，都于阳武，终葬卫之利乡亭。”这里仓颉的身份已经不再仅仅是黄帝手下的史官，而是升格为“仓帝”“史皇”，与黄帝平起平坐了。仓帝建都阳武，治理天下一百一十年，死后葬于卫地一个叫利乡亭的地方。至此，仓颉作书传说的基本元素：人物、时间、地点、影响已基本完备，后世在此基础上不断丰富、发展、衍变，并呈现出地域化特征。
1972年，临沂吴白庄东汉晚期墓又出土了仓颉造字画像石。画面中间有一大树，树下一大鸟衔带，树上两只小鸟各自立于鸟巢上，树上左右又各有一大鸟站立。画面右刻一人771771威尼斯.cmApp官网，长发后梳，着长袍，四目，左手握笔，右手持物，坐于榻上，面前摆放盘、樽等。左边刻一佩剑之人，头戴高冠，左手前伸，右手执物，身体前倾，似在请教。这两件画像石是到目前为止发现最早的仓颉像。此两石与仓颉四目的记载互证771771威尼斯.cmApp官网，说明最晚在东汉，仓颉四目的形象已经定型。
位于山西省运城市芮城县的永乐宫创建于元代，永乐宫三清殿西壁北段，真武大帝的右上方，有一位六目老者，手持笏板，头戴帻巾，须髯满腮，在这里仓颉成了道教的神仙，与诸神一起朝拜元始天尊。但仓颉怎么由四目变成六目了呢？据说是因为画面中还有一位四目仙翁，乃是天蓬元帅麾下雷霆杀伐大将陶元帅。绘制者为了使整体画面人物形象不重复，所以把仓颉绘成了六目，这也是仓颉六目的唯一图像。
徐悲鸿在1916年2月考取了震旦大学法文系，除了攻读法文外，仍然继续作画。当时徐悲鸿的生活非常艰苦，一边靠借贷交学费；一边靠做家教、稿费的微薄收入维持生活。但生活很快有了转机，这年三月，他在报纸上看到了上海哈同花园仓圣明智大学征集仓颉画像的启事。哈同花园是近代上海最大的一座私家花园，主人哈同是一名犹太人，他对中国文化很了解，并热心教育，仓圣明智大学就是设在哈同花园里的一所义务学堂，学校奉仓颉为先师，每年春秋都要举行祭祀活动，并聘请康有为、王国维等社会名流来任教。
在哈同期间，徐悲鸿结识了康有为、王国维等人，更成为康有为的入室弟子，一跃跻身名流。1917年5月，他得仓圣明智大学资助，前往日本游学，结识日本著名书画家771771威尼斯.cmApp官网，收藏家中村不折，得见中国流失的许多珍贵碑帖。1918年，在康有为的引荐下，结识了时任教育总长的傅增湘和北大校长蔡元培，在两人帮助下，1919年徐悲鸿获得了公费留法的机会，成为“中国公派留学美术第一人”。可以说，正是仓颉画像改变了徐悲鸿的命运。今天我们将其所绘仓颉像与《历代古人像赞》中的仓颉像进行对比，会发现徐悲鸿应是取材于此，在此基础上稍加改变而成。
那么为什么古人塑造仓颉是四只眼睛呢？其实这种异相不仅仓颉有。传说黄帝长着一张龙脸，颛顼的头上长角，帝喾的牙齿连成一片，尧的眉毛有八种颜色，舜的眼睛有两个瞳孔，禹的耳朵有三个窟窿，商汤的胳膊上有两个肘，周文王有四个乳房，周武王眼高可以看见头顶上的太阳，周公旦背驼，孔子头顶凹陷像翻过来的屋顶。这些人或是帝王、或是圣人，又或是辅佐帝王有功之人。王充在《论衡·骨相》篇中曾专门论述这个问题，他说：“人命禀於天，则有表候见于体……表候者，骨法之谓也。”意思是说：人命的诞生秉承上天之气，会在身体上有所表现，这就是人的骨相。
《周礼》曾记载夏官方相氏在举行驱鬼逐疫仪式上，身披熊皮，头套面具，上有黄金铸成的四目。《周礼·夏官·方相氏》：“掌蒙熊皮，黄金四目。”孙诒让正义：“黄金四目者，铸黄金为目者四，缀之面间，若后世假面具也。”方相氏的奇装异服、四目面具是用来吓唬鬼的，古人是否受此面具启发从而塑造仓颉四目，我们不好说。但可以肯定的是，仓颉四目形象除了凝视时使人头晕目眩，不能久视外，并不可怕。其实，四目在文献中出现，更多的时候是指观察四方。
