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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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尼泊尔贾纳阿斯塔周报总编辑、尼中媒体论坛主席柯绍视频致辞称，尼泊尔拥有丰富的世界遗产，包括加德满都谷地、萨加玛塔国家公园、奇特旺国家公园和兰毗尼等。保护世界遗产是一项集体责任，需要政府、媒体和国际伙伴的参与。他特别提到，2015年尼泊尔8.1级大地震对众多世界遗产造成重大损害，国际支持在重建中发挥重要作用，比如加德满都杜巴广场九层神庙建筑群在中国政府的协助下得以重建，印度、斯里兰卡和美国等国也参与各种结构的修复工作。
丽江古城管理局代表和树琳分享世界文化遗产丽江古城的保护经验。她介绍称，近30年来，通过系统的保护、管理、监测，丽江古城的原真性、完整性得到有效保护，当地文化得以大力弘扬。同时，丽江古城把握信息时代的大势，实现“文化+旅游+科技”的融合发展。遗产专家一致认为，“丽江模式”为世界遗产保护带动旅游业，旅游业发展反哺遗产保护提供新经验，为遗产保护和利用提供“新标尺”。
作为中新社驻云南记者，缪超多次深入景迈山酷游ku游备用入口二，报道全球首个茶主题世界文化遗产——普洱景迈山古茶林文化景观申遗全过程。“我们不仅用手中的笔和镜头，对景迈山的人、事、物、理进行全方位报道，还带着景迈山的故事走向法国、比利时、意大利、越南等国。”缪超说，景迈山千百年来形成的人与自然和谐、人与人和谐的生态伦理和生产生活智慧，对人类的可持续发展和多元文化共存具有重要启示意义。
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11月18日，庞某亲属向澎湃新闻介绍，39岁的庞某是一名登山爱好者，他准备工作很充分，身体素质特别好，此前攀登过西藏海拔超过6000米的高山。11月4日，庞某曾爬过丽江玉龙雪山，次日来到哈巴雪山底下，准备独自挑战这座雪山。7日晚上7点48分，家人致电庞某，他告知已身处雪山之上，并称手机电量耗尽且信号微弱，匆匆挂断了电话。此后，再也无法与他取得联系。
“雪太厚，每天几十人在山上寻找。”澎湃新闻注意到，当地一名户外向导11月17日上午在社交平台上称，“经过我们6名当地向导、5名消防员、4名山地救援队（队员）的共同搜救，目前仍未有结果。”这名向导表示酷游ku游备用入口二，尽管11月11日至13日天气状况尚佳，然而积雪深厚，几乎每个山口的雪量都齐腰深，即便是最浅处也没过了膝盖。鉴于搜救区域既广阔又被厚雪覆盖，找到庞某的可能性不大。
澎湃新闻注意到，国庆前夕，迪庆州哈巴雪山省级自然保护区管护局曾发布“禁止在哈巴雪山省级自然保护区核心区和缓冲区开展登山、徒步、旅游等活动的公告”。其中提及，保护区的核心区和缓冲区时有亚洲黑熊、猞猁、猕猴等凶猛野生动物出没酷游ku游备用入口二，加之气候、环境、地势错综复杂，且区域内无通讯信号，进入该区域生命财产安全难以保障。
国庆长假结束后，上述管护局10月12日再发公告明确，10月20日起对哈巴雪山采取封山措施，解除时间待定。“擅自进入封山区域的组织及个人，产生的一切后果自行承担并将依法追究相关人员的法律责任。”公告中明确，禁止任何单位和个人擅自进入封山管理区域，因科学研究、考察、监测、生态环境保护、自然资源调查等确需进入的，须向自然保护区管理机构提交申请，经批准后方可进入，并严格遵守相关规定。
