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2002 年，长沙市人民政府将长沙九芝堂集团整体出售给湖南涌金投资(控股)有限公司等 3 家企业，九芝堂进入了 “涌金系” 控股的时代。2015 年，九芝堂实施资产重组，向包括李振国、辰能创投等在内的 9 名对象非公开发行股份购买其持有的友搏药业 100% 股权，交易最终价格为 65.18 亿元。通过此次交易，友搏药业成功借壳上市771771威尼斯.cm，李振国也接替 “涌金系” 成为九芝堂新的实控人。
但随着业绩下滑，九芝堂的内控问题开始暴露。2024 年 4 月，监管部门对九芝堂时任董事长李振国等人出具了警示函。据湖南证监局调查，九芝堂存在两项违规事项。首先，九芝堂子公司牡丹江博搏医药有限责任公司在 2022 年至 2024 年期间，使用非公司银行账户收取疏血通注射液销售代理权保证金。具体而言，2022 年收取保证金 4920 万元，2024 年收取 670 万元。
其次，上述收取保证金的非公司银行账户中存在部分资金被第三方间接借出给公司控股股东、实际控制人、董事长李振国的情况，构成了关联方非经营性资金占用。具体而言，2022 年 3 月至 9 月，存在非经营性资金占用 3000 万元；2022 年 9 月至 10 月，资金占用增至 4500 万元；2022 年 10 月至 2024 年 3 月，资金占用额为 3700 万元。截至 2024 年 4 月 25 日，上述资金占用已消除，占用资金按照 3% 的利率产生的利息 215.78 万元已偿还至博搏医药。
海通证券研报指出，医药国企改革重点关注中药、血制品和流通板块。国企在中药上市公司中占据重要地位，21 家 A 股中药上市公司实控人为国资背景，数量占比为 30%(剔除 ST 或 ST*)。2023 年，其营业收入占比为 63%，归母净利润占比为 61%，市值占比为 60%。中药国企的收入体量与盈利能力在行业中均占据绝对优势。
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2006年10月的一天晚上，两名温州老板打电话向西马派出所报警，称他们在一洗浴中心消费时被敲诈6000元钱，因不肯就范，与洗浴中心工作人员发生冲突，被一群壮汉围住打了一顿。民警赶到现场发现，其中一名温州老板脾脏被打破，伤势严重。值班副所长纪汉闻讯立即指挥民警通过绿色通道将伤者送往协和医院抢救，伤者脾脏被摘除，保住一命。
打人后，洗浴中心“话事人”老周主动找到派出所表示，他们因消费引起纠纷，双方都动了手，愿意赔钱和解。纪汉调查发现，当时洗浴中心有6个人动手，他们呼之即来，打了就走，背后肯定不简单，遂安排民警张继光等人将我市类似报警梳理出来，逐一回访。经查，全市共发生了8起类似报警，但受害人多顾及面子不愿再谈此事，其中有一名北京受害人被敲诈了8000元，连笔录都没做。
摸清情况后，纪汉决心将这伙人一网打尽。他安排4位民警化装成外地客到洗浴中心消费，通过故意找茬儿与中心工作人员发生纠纷771771威尼斯.cm，引来附近“黑打手”，等其到齐后，外面埋伏的民警以接报警为由，将13名“黑打手”带到派出所深挖。经查，该团伙成员多达数十人，他们层级分明，分工明确，有固定收入，统一指挥，为数十家场所看场子771771威尼斯.cm，带有黑社会性质。
在西马派出所，袁未利有个外号，叫“袁某某”。2006年，他刚到派出所时，春节前后连轴转工作771771威尼斯.cm，他实在“忍无可忍”771771威尼斯.cm，化名“袁某某”向领导纪汉写了意见信，列举了他每天超负荷的工作，文末结论是纪汉共计欠“袁某某”民警15天补休。“当时太年轻了，做了这种傻事。”但纪汉作为所领导并没有生气，只是在大会上念信，没有说是谁，私下里找他谈心，讲明刑侦工作关系老百姓的生命财产安全，必须召之即来、来之则战。
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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中771771威尼斯.cm，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
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6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
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12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
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14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
