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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者best365体育最新版本，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周best365体育最新版本，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活best365体育最新版本，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现best365体育最新版本，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高best365体育最新版本，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长best365体育最新版本，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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回顾过往20年，作为中国本土的合资企业，广汽丰田数次创造业绩奇迹，竖立了高起点、大规模、快产出、一步到位的行业口碑。成立以来，广汽丰田陆续建成五座工厂，总设计年产能达到100万辆。导入全球先进装备、丰田生产标准(TPS)、管理经验的广汽丰田，积极发挥自身“链主”的责任担当，称其建成的“丰田全球模范工厂”为国内汽车产业发展的“黄埔军校”并不为过，源于因丰田精益生产而生的高QDR品质基因，将高品质、高可靠性、高耐久性的价值亦为其产品“铸魂”数十年。
在中国市场，广汽丰田先后引进了凯美瑞、汉兰达等丰田全球经典车型。2022年，广汽丰田首次达成全年产销均突破百万辆的里程碑。但从2023年起best365体育最新版本，广汽丰田一定程度上忽略了未来产业方向，未能抓住国内新能源汽车市场崛起的机遇。今年以来，产业结构和市场格局经历的剧变，完全可以用超乎预期来形容，特别是新能源车型的渗透率更是前所未有。
20年的成果与沉淀，是广汽丰田面向未来的十足底气。铂智3X官方定位为广汽丰田的第一款新势力车型，展示出品牌对其竞争力的重建充满信心，也展示出积极应对市场竞争、接纳行业变革的诚意。其实，在此之前，作为品牌领衔的凯美瑞、汉兰达、赛那三款旗舰车型，均率先完成了智能化升级，换装了根据中国用户需求现地化打造的智能座舱，三款旗舰的“中国版本”始终是世界范围内智能化优化最完善的版本。
何况从数据上看，今年1至10月，广汽丰田累计销量63.38万台，稳居日系第一、合资前三。其中，电动化车型占比近了50%。今年10月，凯美瑞零售销量超1.8万台，月销量持续攀升再创新高，进入了合资B级车销量榜前三；赛那已经连续五个月销量突破8000，位于MPV销量总榜第一；月销量相仿的汉兰达，86%都是混动车型。可以说，三大旗舰车型在智能焕新之后的市场表现依旧强劲，稳居细分市场第一梯队。至少以目前的形势，回应外界的疑虑仍然绰绰有余。
在本届广州车展首次提出的“聚焦2030”，在官方语境当中，意味着商品企划、研发、生产、销售等各个领域的“全方位自立化”。广汽丰田执行副总经理文大力在11月13日举行的公司20周年纪念大会上称，广汽丰田希望推动“中国自研”策略，全面融入本土智能科技生态，并拥抱华为、腾讯、Momenta、小马智行、宁德时代、速腾聚创等本土科技“朋友圈”，加速“商品重构”，实现“智电突围”，努力追赶前期错过的市场节奏，积极应对智能化与电动化最为严苛的国内车市新格局。
预计明年第一季度，搭载一段式端到端高阶智驾铂智3X的上市，并且实现全国开城，意味着15万元即可触碰到Momenta5.0高阶智驾，其很有可能一跃成为这一级别最具性价比的纯电SUV，为这个消费者体量最大、市场竞争最大的细分领域带来了更多的选择。可以预见，未来一段时期的广汽丰田的产品风格，将在大厂传统的安全、安心的远程品质基础上，赋予消费者更高性价比、智能体验更先进的车型，以更加务实的姿态在电动化、智能化领域协同发力。
当然，在开发下一代的超级发动机、全固态电池、新一代插混动力总成方面，丰田的技术储备作为跨国车企的“传统强项”自然不必担心。多动力、多能源的技术路线，意味着在未来会有更多产品导入到广汽丰田生产和销售，产品开发的节奏也将由过去的接近三年缩短至两年以内，未来有望以每年两款产品的速度应对市场需求。据悉，至少在2025年年内，除既有的混合动力之外，广汽丰田全新动力形式产品的推出已成定局。
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据悉，该船是国家“十四五”重大科技创新工程，最大钻深11000米，是全球钻探能力最强、科学实验功能最全、智能化水平最高、综合运维成本最低的钻探船。该船可执行大洋科学钻探、深海油气勘探和天然气水合物勘查试采等国家战略任务，有望率先实现人类“打穿地壳、进入上地幔”和“开发地球深部资源”的梦想，大幅提升我国“深海进入、深海探测、深海开发”能力，将为中国加快海洋强国建设、提高能源自主保障能力提供强大装备保障。
“梦想”号由国家发展和改革委员会、自然资源部负责建设，中国地质调查局具体组织实施，中国船舶黄埔文冲总成建造、第七〇八研究所研发设计。该船总长179.8米、宽32.8米，总吨33000，续航力15000海里，配备基于蓄能闭环电网的DP-3动力定位系统，可在6级海况下正常作业、16级超强台风下安全生存，具备全球海域无限航区作业能力。
该船装备了全球首台兼具油气勘探和岩芯钻取功能的液压钻机，首次集成了4种作业模式和3种取芯方式，并可实现岩芯采集、输送到存储的全过程自动化作业，深海硬岩钻探取芯效能提高40%；建有全球面积最大、功能最全、流程最优的船载实验室，可满足基础地质、古地磁、无机地球化学、有机地球化学、微生物、海洋科学、天然气水合物、地球物理、钻探技术等海洋全学科实时研究需求；创新采用最新一代30兆瓦闭环环网电站和电池蓄能技术，使全船综合能耗降低15%；打造船舶“最强大脑”，建有全球规模最大、最先进的科考船综合信息化系统，可实时汇聚分析2万余个监测点数据，实现作业智能监测、实验智能协同、健康智能保障、船岸智能融合。
