华体育会app下载官网
华体育会app下载官网最新消息
华体育会app下载官网
华体育会app下载官网
近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑华体育会app下载官网，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
华体育会app下载官网
贺荣介绍了中国共产党二十届三中全会精神以及中国司法部立足职能服务中国式现代化相关情况，表示愿以中马建交50周年为契机，落实好两国领导人达成的重要共识，进一步拓展两国法律和司法领域合作渠道，围绕国际商事仲裁、人工智能在法治领域的应用、数字经济相关立法等加强交流华体育会app下载官网，在政府立法、法律服务、法治信息化建设方面深化交流合作，促进中马命运共同体建设取得更多务实成果，助力实现各自发展目标。
华体育会app下载官网
一是明确“有能力执行而拒不执行，情节严重”的情形。在《全国人大常委会关于<中华人民共和国刑法>第三百一十三条的解释》基础上，《解释》进一步列举了十项“有能力执行而拒不执行，情节严重”的情形，主要包括以放弃债权、放弃债权担保等方式恶意无偿处分财产权益，或者恶意延长到期债权的履行期限，或者以虚假和解、虚假转让等方式处分财产权益，致使判决、裁定无法执行的；实施以明显不合理的高价受让他人财产、为他人的债务提供担保等恶意减损责任财产的行为，致使判决、裁定无法执行的；经采取罚款、拘留等强制措施后仍拒不履行协助行使人身权益等作为义务，致使判决、裁定无法执行，情节恶劣的；以恐吓、辱骂、聚众哄闹、威胁等方法阻碍执行人员进入执行现场，致使执行工作无法进行，情节恶劣的；等等。
二是明确“情节特别严重”的情形。《解释》规定了五项负有执行义务的人有能力执行而拒不执行，“情节特别严重”的情形，主要包括通过虚假诉讼、虚假仲裁、虚假公证等方式妨害执行，致使判决、裁定无法执行的；聚众冲击执行现场，致使执行工作无法进行的；以围攻、扣押、殴打等暴力方法对执行人员进行人身攻击，致使执行工作无法进行的；因拒不执行，致使申请执行人自杀、自残或者造成其他严重后果的；以及其他情节特别严重的情形。
五是明确从重、从轻情节。关于从重情节，《解释》规定，拒不执行支付赡养费、扶养费、抚养费、抚恤金、医疗费用、劳动报酬等判决、裁定，构成犯罪的，应当依法从重处罚。关于从轻情节，《解释》规定，在提起公诉前，履行全部或者部分执行义务，犯罪情节轻微的，可以依法不起诉；在一审宣告判决前，履行全部或者部分执行义务，犯罪情节轻微的，可以依法从轻或者免除处罚。
六是明确追赃挽损程序。《解释》规定，对被告人以拒不执行判决、裁定罪追诉时，对其故意毁损、无偿处分、以明显不合理价格处分、虚假转让等方式违法处置的财产，应当依法予以追缴或者责令退赔，交由执行法院依法处置。人民检察院应当结合侦查移送情况对涉案财产进行审查，在提起公诉时对涉案财产提出明确处理意见。人民法院应当依法作出判决华体育会app下载官网，对涉案财产作出处理。
