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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑酷游ku游备用入口二，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索酷游ku游备用入口二，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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近年来，比如县坚持以习近平法治思想为引领，全面贯彻落实党中央、区党委、市委关于基层治理的各项决策部署和县委具体要求酷游ku游备用入口二，坚持和发展新时代“枫桥经验”，以提高人民群众获得感、幸福感、安全感为出发点和落脚点，凝聚力量、整合资源，全力打造“一站式”矛盾纠纷调解平台，构建三级解纷体系，不断筑牢维护社会和谐稳定的坚固防线。
整合各类解纷渠道，让群众“进一扇门、消所有气”。平台集成，集中办理调处业务。强化平台建设，制定三级解纷体系建设总体框架，成立县乡“一站式”矛盾纠纷调解中心，并于今年7月将县级中心迭代升级为比如县社会矛盾纠纷调处服务中心。强化窗口布局，有效整合县人民调解中心、信访接待中心等5个服务平台，安排5家单位常驻、16家单位轮驻、其他单位随叫随驻，快速响应各类诉求。功能集聚，提供多元调处服务。采用“前台后场”模式科学设置功能分区，“前台”群众诉求接待大厅设立行政复议、调解、法律服务、信访接待等多个服务窗口；“后场”设立人民调解室、行专调解室、律师调解室、心理疏导室等功能室酷游ku游备用入口二，实现功能合理、运转高效。制度集成，确保流程规范高效。制定《关于深化诉源治理推动矛盾纠纷分类分流化解的实施细则》和《“一站式”矛盾纠纷调解中心服务流程》，为全县规范开展工作提供制度依据和指引，确保了矛调中心规范化、制度化、标准化发展。落实“双重管理”机制，由矛调中心统一负责入驻人员日常管理和考核。矛调中心运行以来，调处各类矛盾纠纷244起，涉及金额885万元酷游ku游备用入口二，办理司法确认案件120件。
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中新网北京11月18日电 据高尔夫球美巡赛PGA TOUR消息，高尔夫新星丁文一将在本周迎来其职业生涯首场重要赛事——总奖金高达200万澳元(约131万美元)的澳大利亚PGA锦标赛，将于11月21日-24日在坐落于布里斯班郊外的皇家昆士兰高尔夫俱乐部举行。这场赛事是刚刚年满20岁的丁文一在DP World巡回赛上的职业首秀。
“全球业余球员通道”面向非大学生的精英业余球员，由美巡赛、欧巡赛(DP World巡回赛)和皇家古典高尔夫球协会联合推出，旨在为世界最优秀的业余球员搭建未来职业之路。符合资格的球员将获得DP World巡回赛以及其他几个同盟巡回赛资格。美巡赛主席杰·莫纳汉表示，美巡赛大学(为大学生而设的巡回赛快速晋级通道)和全球业余球员通道将并行发展，为高水平业余球员提供清晰的晋升路径。
丁文一于10月16日正式转为职业球员酷游ku游备用入口二，随即在杭州以职业球员身份参加的首场比赛中获得并列第11名，收获8760.92欧元(约7万元人民币)的职业首笔奖金。而后他又在另一场比赛中获得并列第13名。“今年的状态还不错，我想先拿到这个机会，在职业赛场里面锻炼，”丁文一解释说，“等以后有机会能打到美巡赛，可能会更稳妥，因为那时的我已经打了几年的职业巡回赛。”
丁文一出生于北京，6岁开始学习高尔夫球，年少时就在各地征战比赛和磨炼球技，多次赢得青少年比赛。在过去两年里，他曾以业余身份参加12场世界级职业比赛，其中两次打入前十名。2021年，17岁的他成为第二位在中国职业高尔夫巡回赛上夺冠的业余选手。2022年，他在美国青少年业余锦标赛上夺冠，随后获得参加2023年美国公开赛的资格。
2024年，丁文一在业余赛场获得多场有重要意义的胜利。2月，他在NCAA(全美大学运动联盟)高尔夫联赛艾玛艾瑞邀请赛领先9杆夺冠，以-27杆成绩打破联赛 54洞最低杆纪录。7月，他在美国南部业余锦标赛上赢得了冠军；10月，他在第15届亚太业余锦标赛夺冠。这些瞩目的成绩和获得的积分，让丁文一在转职业前在世界业余高尔夫排名中排在第三位。(完)
