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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周开yun官方登录入口，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径开yun官方登录入口，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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近日，新京报记者从北京市第三中级人民法院获悉了一起民事纠纷案。承租人崔某夜间洗手时，燃气热水器自动启动，引发了天然气闪爆事故，房屋窗户爆碎导致停放在楼下的车辆受损，车主将租户崔某、业主赵某以及燃气公司诉至法院，法院经审理认为租户崔某对天然气燃爆事故的发生不存在过错，判决由业主赵某及燃气公司各自承担50%的赔偿责任。房屋燃气闪爆，窗户破损并砸坏楼下车辆赵某于2009年12月购买涉案房屋，燃气公司系燃气供应单位。自2019年起，赵某将涉案房屋对外出租。2021年3月，赵某将涉案房屋出租给崔某使用。2022年3月31日上午，崔某闻到厨房散发的可疑气味后，随即拨打燃气公司电话报修，燃气公司上门检测时，未发现燃气安全事故隐患。2022年4月2日凌晨2时许，崔某去卫生间洗手后，发生了天然气燃爆事故。事故发生后，经相关部门鉴定检测，得出结论：“燃气热水器超出报废期后仍继续使用，部分零部件出现故障，导致热水器停水熄火后燃气持续泄漏，最终租户崔某洗手时热水器点火启动开yun官方登录入口，引发天然气闪爆”。涉案房屋窗户爆碎，停放在楼下的车辆受损，车主持车辆维修报价单将租户崔某、业主赵某以及燃气公司诉至法院，主张财产损害赔偿。法院：租户对热水器燃爆事故不存在过错北京三中院判决认为，《家用燃气燃烧器具安全管理规则》（GB 17905-2008）7.3.1条规定，燃具从售出当日起，使用液化石油气和天然气的快速热水器、容积式热水器和采暖热水炉的判废年限应为8年。本案赵某系涉案房屋内燃气设备的所有者，应当为自身和他人财产安全负责，自觉了解安全知识、注意设备的检查与维护。但赵某于2009年购买涉案房屋，2010年收房时燃气热水器就已存在，在长时间使用且对外出租的情况下，赵某未对超过判废年限的燃气热水器进行更换，未及时联系、配合燃气公司进行安全巡检，其对于涉案热水器燃爆事故的发生导致车辆受损具有明显过错。《城镇燃气管理条例》第十七条第一款规定，燃气经营者应当向燃气用户持续、稳定、安全供应符合国家质量标准的燃气，指导燃气用户安全用气、节约用气，并对燃气设施定期进行安全检查。《城镇燃气管理条例》第四十一条第一款规定，燃气经营者应当建立健全燃气安全评估和风险管理体系，发现燃气安全事故隐患的，应当及时采取措施消除隐患。燃气经营者对于燃气用户负有指导安全用气、定期安全检查、发现并及时消除安全事故隐患的法定义务。本案赵某主张燃气公司多年未入户进行安全巡检，燃气公司则主张每年均进行安全巡检，未能进入赵某房屋系因到访不遇。无论燃气公司的陈述是否属实，其无法回避的事实是，2022年3月31日上午，租户崔某在闻到疑似燃气泄漏散发的气味后，主动拨打燃气公司电话进行报修，燃气公司入户后并没有对缺乏生产时间铭牌的燃气热水器进行必要的询问并作出具体、明确的警示，导致安全事故隐患继续存在。燃气公司作为燃气经营者，较普通人具有更丰富的专业知识，其不作为不符合行政法规和国家标准的规定，涉案燃气热水器在其入户检测后不足两日即发生燃爆事故，应认定其对于涉案热水器燃爆事故的发生导致车辆受损具有明显过错。涉案热水器燃爆事故发生致人受损是由赵某、燃气公司各自过错造成，根据案情双方应各自承担50%的责任。本案崔某作为租户，并不知晓热水器的安装时间。其在闻到厨房散发可疑气味后及时联系燃气公司进行报修，已尽到对设备维护、报修的谨慎注意义务，且崔某未对房屋内设备、设施进行装修改造，不存在不当使用的行为。此次事故虽由崔某洗手启动热水器引发闪爆，但基于信赖此前的报修结论，崔某对热水器燃爆事故的发生不存在过错。关于车主车辆损失的认定，北京三中院在二审程序中，组织诉讼各方对车辆进行勘验，并对争议之处进行评估鉴定，最终根据现场勘验情况、委托评估结论，综合考虑车辆受损情况及修复方案，确定车辆损失金额，判决由赵某和燃气公司根据各自的责任比例进行赔偿，本判决为终审生效判决。法官提示：燃气经营者负有保障责任燃气经营者负有保障人民群众生命财产安全的责任，应改进技术、提高服务，定期安全巡检等，尽可能地降低燃气供应、使用过程中的风险。尤其在接到报修的情况下，应检查显性问题，并重视燃气热水器无生产日期铭牌等隐患，防止事故发生。业主系房屋的所有权人，是房屋设备、设施安全的第一责任人。《家用燃气燃烧器具安全管理规则》（GB 17905-2008）7.3.1条规定，燃具从售出当日起，使用液化石油气和天然气的快速热水器、容积式热水器和采暖热水炉的判废年限应为8年。业主对于超过判废年限的燃气器具，应当及时加以更换。租户作为燃气的实际使用者，应当学习使用知识，安全用气，积极配合安全巡检，关注燃气设备的使用年限与更新情况，遇有疑似燃气泄漏问题，及时报修。新京报记者 慕宏举 编辑 杨海 校对李立军
