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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]米乐m6官网登录入口，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论米乐m6官网登录入口，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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汉武帝刘彻不断接到右贤王等匈奴作乱的奏报，于是痛下决心，在西汉元朔五年(公元前124年)对匈奴右贤王展开反击。卫青直接统率三万骑兵，指挥苏建、公孙贺、李沮、李广的弟弟李蔡四人为将，从高阙(今内蒙古杭锦后旗)出兵攻打右贤王。卫青此次出征，面对的是匈奴单于的主力，且是深入荒凉的戈壁沙漠到敌人的地盘作战，此次胜败，至关重要。
原来，卫青这次运气不错，出塞数百里后就找对方向，发现匈奴右贤王的王庭驻地。面对凶悍的匈奴骑兵，卫青这次决定夜袭智取。于是，在摸清右贤王的驻地后，卫青下令奔袭数百里。是夜，右贤王还在酩酊大睡，而汉军早已悄悄包围了他的王庭大营。卫青一声令下夜袭开始，右贤王他们还在梦乡，就被卫青率领的三万精骑打了一个措手不及，人仰马翻。右贤王从梦中惊醒，此时营地内乱成一团，根本就无法组织抵抗。
此时夜深天寒，风雪大作，旌旗为之破裂，人马冻死者不少。人人均以为必死无疑米乐m6官网登录入口，但因畏惧李愬，无人敢于违令。夜半，雪越下越大，唐军强行军35公里米乐m6官网登录入口，终于抵达蔡州。近城处有鸡鸭池，李愬令士卒击鸡鸭，发出鸡鸭声响，以掩盖行军声。自从吴少阳的哥哥吴少诚抗拒朝命，唐军已有30余年未到蔡州城下，所以蔡州人毫无戒备，没能发现唐军的行动。
鸡鸣时分米乐m6官网登录入口，雪渐渐停了，李愬已至吴元济外宅。这时，有人觉察情形有异，急告吴元济：“官军来了。”吴元济高卧未起，笑着回答，俘囚作乱，天亮后当杀尽这些家伙。接着，又有人报告，城已陷。吴元济仍漫不经心地说，这一定是洄曲守军的子弟向我索求寒衣。他哪里想得到，冰天雪地里，李愬的部队会从天而降。直到吴元济听到唐军传令，响应者近万人，才有惧意，率左右登牙城抗拒。十二日，唐军再次攻打牙城，蔡州百姓争先恐后地负柴草助唐军焚烧牙城南门。黄昏时分，城门坏，吴元济只得投降。
吴成器的部队沿途经过山村，见老百姓为躲避倭寇，都在打点行装，准备逃走。吴成器就召集村民说：“不必害怕，朝廷的大军随后就到，我只要求你们听从我的命令就行了。”吴成器指着山里的积草说：“你们要是逃走了，你们的这些草堆也都落入敌人之手。现在我同你们约定：以炮声为号，炮声一响，你们就为我放火焚烧这些草堆米乐m6官网登录入口，我为你们杀敌。”众人同意。
半夜里，吴成器带着队伍来到倭寇入侵的陶家坂，通过侦察，得知倭寇有十三条船，都停泊在河边。而倭寇大都在岸上掳掠后聚集在村里喝酒，如今正睡大觉。弄清情况后，吴成器给手下的人分配了任务，让他们杀死守船的倭寇，然后把敌船转移到别的地方。一切妥当后，吴成器命令部下连连开炮，山民们按照事先的预定，就在山上到处放起火来。
谁知，城头的敌军首领认出刘锦棠是首领，便安排一个狙击手击杀刘锦棠。只听“呯”的一声枪响，顿时人仰马翻米乐m6官网登录入口，刘锦棠一头栽下马来，敌兵一阵欢呼。部下把刘锦棠抬到射程之外米乐m6官网登录入口，大呼“将军”。刘锦棠一动不动，却小声说：“我没事儿，别让敌军看出来；传令下去让大家不要慌张。”原来枪响时，白马突然受惊，前蹄仰起，这一枪打中了马首，而刘锦棠只是猝不及防被颠下了马鞍，并没有中枪。刘锦棠也是足智多谋，本来就想寻找攻克城池的办法，于是借坡下驴，随机应变装作被打死，以此来麻痹敌军。叛军以为清军首领已死，晚上竟然开起了庆功大会。
