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近日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授与复旦大学附属华山医院感染科王森教授作为通讯作者，艾静文教授为第一作者与共同通讯作者，郭晶鑫、林可、蔡建鹏、张昊澄及朱峰作为共同第一作者，在《国家科学评论》（National Science Review，NSR，中科院一区，影响因子16.3分）发表题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的论文。
新型冠状病毒感染目前已呈常态化流行，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年来，多个报道提示10%左右患者在急性期之后会经历持续数月的呼吸困难、疲劳和脑雾等症状[1,2]，世界卫生组织定义其为新冠感染后综合征，即长新冠。据报导，全球罹患长新冠的患者数量仍持续增加。长新冠症状可累及多个器官或系统，造成患者心理和精神障碍对于部分患者更可严重影响患者日常生活，并导致其劳动力的丧失，造成了巨大的公共卫生压力与社会经济负担。
本研究团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究。通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在[3]。因此，揭示这些长新冠症状的发生和持续背后的免疫机制具有较大研究价值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。
目前国际上普遍认为机体炎症活化及免疫失调是长新冠的主要免疫致病机制之一。其中，天然免疫及体液免疫通路的异常活跃在不同研究中各有报道[4-8]。但和临床表型存在显著异质性一样酷游ku游备用入口二，长新冠患者的免疫亚型也存在明显异质性[9-13]，这为研究者深入理解疾病的致病机制造成了一定阻碍。按照患者主要呈现的临床症状区分，长新冠可分为神经长新冠、肺部长新冠、心血管系统长新冠以及系统性长新冠等。解析长新冠不同临床亚型的同质性和异质性免疫致病机制将有助于探索不同长新冠患者的特异性治疗方案，并最终协助探索长新冠患者的精确管理。
在本研究中，研究团队通过包括转录组学、蛋白质组学和代谢组学在内的多组学整合分析发现，长新冠患者整体呈现 MAPK 通路激活增高，而康复的长新冠患者则表现出该反应的下调（图1）。长新冠的异质性特征在不同亚组中表现为多组学特异性标志：多系统（MULTI）症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强酷游ku游备用入口二，神经（NEU）亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑（CACRB）亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺（CAPM）亚组则表现为 NF-κB 信号通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被选为诊断长新冠的潜在生物标志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）则是各个相应亚组的血清特异性蛋白（图2）。该研究提供了长新冠同质及亚组之间异质性的的病理生理解释，为未来的诊断和治疗干预奠定了基础。
从全球来看，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性。本研究中，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月。本研究提供的信息再次提示长新冠的诊疗需要个体化的探索，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预。
尽管全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，但较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征。本研究进一步通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。本研究还发现，肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和 神经（NEU ）亚组的一年缓解率低于其他亚组，提示这些症状的患者可能需要更长的恢复期。这一发现与此前研究发现的生物过程恢复模式不同一致[13]。目前酷游ku游备用入口二，阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型。近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索[14, 15]。
本研究基于大规模多组学队列，从临床以及综合转录组、蛋白质组和代谢特征方面全面描绘了长新冠的同质性和异质性，揭示了尚未完全通过临床表现分析捕捉到的长新冠各亚组的共有和独特分子与免疫机制酷游ku游备用入口二，可能为开发个性化治疗策略开辟新路径，最终为临床实践带来益处。我们希望本文中描述的观察结果和分析结论酷游ku游备用入口二，通过揭示患者间共享和个性化的免疫特征，为长新冠的发病机制、进展和治疗的深入研究提供丰富资源。
3.Cai J, Lin K, Zhang H, Xue Q, Zhu K, Yuan G, et al. A one-year follow-up study of systematic impact of long COVID symptoms among patients post SARS-CoV-2 omicron variants infection in Shanghai, China[J]. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2220578.
4. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, Howe A, Munier CML, Patel SK, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol. 2022;23(2):210-6.
5.Santa Cruz A, Mendes-Frias A, Azarias-da-Silva M, André S, Oliveira AI, Pires O, et al. Post-acute sequelae of COVID-19 is characterized by diminished peripheral CD8+β7 integrin+ T cells and anti-SARS-CoV-2 IgA response. Nat Commun. 2023;14(1):1772.
6. Woodruff MC, Bonham KS, Anam FA, Walker TA, Faliti CE, Ishii Y, et al. Chronic inflammation, neutrophil activity, and autoreactivity splits long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):4201.
7. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Henkes S-S, et al. The IL-1β, IL-6, and TNF cytokine triad is associated with post-acute sequelae of COVID-19. Cell Rep Med. 2022;3(6):100663.
8. Schultheiß C, Willscher E, Paschold L, Gottschick C, Klee B, Bosurgi L, et al. Liquid biomarkers of macrophage dysregulation and circulating spike protein illustrate the biological heterogeneity in patients with post-acute sequelae of COVID-19. J Med Virol. 2023;95(1) :e28364.
9. Talla A, Vasaikar SV, Szeto GL, Lemos MP, Czartoski JL, MacMillan H, et al. Persistent serum protein signatures define an inflammatory subcategory of long COVID. Nat Commun. 2023;14(1):3417.
10. Liew F, Efstathiou C, Fontanella S, Richardson M, Saunders R, Swieboda D, et al. Large-scale phenotyping of patients with long COVID post-hospitalization reveals mechanistic subtypes of disease. Nat Immunol. 2024;25(4):607-21.
12. Li Y, Qin S, Dong L, Qiao S, Wang X, Yu D, et al. Long-term effects of Omicron BA.2 breakthrough infection on immunity-metabolism balance: a 6-month prospective study. Nat Commun. 2024;15(1):2444.
13. Gu X, Wang S, Zhang W, Li C, Guo L, Wang Z, et al. Probing long COVID through a proteomic lens: a comprehensive two-year longitudinal cohort study of hospitalised survivors. EBioMedicine. 2023;98:104851.
14. Li, C. A.-O., Qian, W. A.-O., Wei, X. A.-O. et al. Comparative single-cell analysis reveals IFN-γ as a driver of respiratory sequelae after acute COVID-19.
15. Narasimhan, H. A.-O., Cheon, I. S., Qian, W. et al. An aberrant immune-epithelial progenitor niche drives viral lung sequelae. LID - 10.1038/s41586-024-07926-8.
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此类武器的诞生颇具偶然性。1963年7月9日，美国在太平洋海岛约翰斯顿岛上空400公里处进行空中核爆试验，结果距离其1000多公里外的檀香山的数百个警报器全部失灵，瓦胡岛的照明变压器全部被烧坏，檀香山与威克岛的远距离短波通信也突然中断。此外，距离爆心约1300公里的夏威夷群岛，甚至更远的澳大利亚都受到了影响，各种电器几乎在同时发生故障。而苏联在进行相关核试验时也出现了电子设备被破坏的现象。经过研究，科学家终于发现，核弹在爆炸瞬间会从大气中电离出大量高速运动的电子，继而在空中产生强大电场和磁场。正是这些瞬间产生的电磁场，在以光速传播的同时产生了破坏力极强的电磁脉冲，导致地面上的电子设备出现感应电磁场，继而将电子设备烧毁。这一发现让各军事大国如梦初醒，从此将电磁脉冲武器化也成为了各国努力的目标之一。
近年来，随着无人机技术的飞速发展，全球各国的军队在战场上越来越多地使用无人机来进行侦察和攻击。以正在进行的俄乌冲突为例，双方在各个层面都使用了无人机酷游ku游备用入口二，从远程打击无人机到对前线部队的自杀式无人机袭击；同时中东及其周边地区等其他冲突中无人机系统的使用也日益增多。这些都让各国军队强烈意识到扩展其防御无人机威胁的紧迫性。然而，传统的防空系统对这些小型、灵活的空中目标并不总是有效。在这一背景下，高能微波武器作为一种新型的反无人机手段应运而生，并在实际作战中展现出显著的优势。
目前已经有一些国家在高能微波武器方面有所建树。如美国在该领域起步较早，在20世纪80年代就开始注意到微波在军事上的应用潜力，美国军方一直将高功率微波武器视为重点关键技术之一，并投入了大量资源进行研发。在2006年美方就研发了一种用于反导的高能微波武器，该武器可以产生宽带脉冲微波能量，具有在160公里范围内干扰电子设备和在10～20公里内破坏电子设备的能力。而英国BAE系统公司在高功率微波源及微波武器的研究、生产方面也具有世界级水平。2008年，BAE系统公司推出了一个可机动、多用途、紧凑型的全集成高功率微波武器。在BAE系统公司网站上可以看到其名为Bofors HPM Blackout，功率为GW级，长度小于2.5米，天线孔径有3种，分别为0.6米、0.8米、0.9米酷游ku游备用入口二，系统采用电池供电，可以部署于各种地形。
同时，随着近来胡塞武装在红海频频发动袭船战，以“标准”系列导弹作为主要拦截手段的美军感到了巨大的成本压力，因此对于更为廉价的高功率微波武器表现出前所未有的热情。美军认为，此类武器不但能够拦截来袭的敌方无人机和反舰巡航导弹，对于反舰弹道导弹同样具有不错的效果。研究表明，高功率微波武器可以破坏反舰弹道导弹的光电/红外、雷达制导系统以及无线电引信，从而降低此类武器的威胁。之前有报道称，美国海军希望在2026年底前拥有一款高功率微波武器原型，以用于进行舰载测试，这也将成为美国海军首个高功率微波武器。
根据介绍，此次中国兵器集团推出了两种高功率微波武器系统——“飓风2000”和“飓风3000”。前者由安装在8×8轻型装甲车底盘顶部的大型平面阵列组成，该系统还配有小型旋转雷达，应该是用于目标探测和跟踪；其底盘看起来与625E型自行式短程防空系统中使用的车辆相同，或者是其变体或衍生产品。后者比前者更大，安装在陕汽SX2400/2500系列8×8卡车上，同样包括平面阵列和雷达。现场播放的视频显示，一架小型无人机被其中一种系统击落，同时还可以看到红外摄像机的画面，光电和红外摄像机通常与定向能反无人机系统相结合，以帮助准确识别和跟踪目标。据估计，“飓风2000”应该主要用于野战机动伴随防空，而“飓风3000”可能会用于关键地区的定点防空任务。
可见，中国在高能微波武器领域已然取得了重大突破，并且开始进入国际军火市场。随着无人机、巡航导弹等武器在现代战争中的使用频率增加酷游ku游备用入口二，各国对反制这些威胁的手段需求也在不断增长。而高能微波武器作为一种具有强大反无人机能力且相对成本较低的选择酷游ku游备用入口二，可能会在全球引发关注。未来，中国有望成为此类装备出口领域的领先国家。
